La fecha de su nacimiento es incierta, según las fuentes debió nacer por los años de 1400, quizá en Sevilla, Toledo, Valladolid o Medina del Campo. Hijo de un judío converso.
Casado en primeras nupcias con doña Elvira Acevedo en 1423 hasta su muerte en 1433. Posteriormente, contrajó matrimonio con doña Isabel de Guevara en 1441.
Aparece representado en el retablo de la capilla Saldaña en el Monasterio de Santa Clara de Tordesillas.

Segundo hijo de García II Fernández Manrique de Lara, que fue V señor de Amusco y adelantado mayor de Castilla, y de Urraca de Leyva.

Fue arcediano de Talavera y obispo de Orense​ bajo la protección de su tío paterno el arzobispo de Toledo Gómez Manrique; a la muerte de éste una parte del cabildo toledano le eligió para ocupar la archidiócesis toledana, mientras la otra se decantó en favor de Pedro Cabeza de Vaca, pero el papa Gregorio XI resolvió la disputa nombrado a tal efecto a Pedro Tenorio.
Juan García Manrique ocupó entonces el obispado de Sigüenza, siendo a la vez canciller mayor de los reyes Enrique II y Juan I;​ de allí pasó a la diócesis de Burgos, y de ésta fue promovido al arzobispado de Santiago de Compostela.
A finales del siglo XIV, enemistado con el arzobispo toledano Pedro Tenorio y descontento porque el rey castellano Enrique III hubiese reconocido el Papado de Aviñón, emigró a Portugal, donde con la mediación del rey portugués Juan I fue nombrado arzobispo de Braga​ y obispo de Coímbra

Hijo de Alfonso Sánchez y de Teresa Martínez de Meneses.
Fue valido y alférez mayor del rey Pedro I de Castilla,​ de quien se sospecha le mandó envenenar,​ canciller mayor de Castilla,​ mayordomo mayor de la reina María de Portugal,​ esposa de Alfonso XI,​ y ayo y mayordomo mayor de los infantes Fernando y Pedro, hijos del rey Alfonso XI.​ También fue el VI señor de Alburquerque,2​ de Meneses, Azagala, Medellín, Codosera, Tiedra y Alconchel.
Enterrado en el Monasterio de Santa María de La Santa Espina en Castromonte (Valladolid).